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Angew. Chem. | 李中军/李忠堂团队在Kdo α糖基化反应策略方面取得进展

20231128日,Angewandte Chemie International Edition在线发表我院天然药物及仿生药物全国重点实验室李中军-李忠堂研究团队研究论文。该论文报道了一种通过3位硫醚取代Kdo糖基供体实现了一系列Kdo α糖苷的高效合成的方法

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3-去氧--甘露-辛酮糖酸(Kdo)广泛存在于细菌脂多糖及荚膜多糖,对维持细菌细胞壁及外膜的完整性具有重要作用。然而由于其结构的特殊性,使得目前Kdo糖基化具有诸多难点与挑战(易消除、难以控制选择性、反应活性低)。若能实现Kdo糖苷的高效率、高选择性合成,将为抗菌疫苗及新型抗生素的开发带来新的选择。

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首先作者进行了反应机理的设计。作者推测,Kdo3位引入硫醚作为取代基时,糖基供体活化后会产生三元硫正离子中间体,进而屏蔽糖环的β面,使得亲核试剂只能从α面进攻,从而实现单一立体选择性。此外硫醚的引入也可以在抑制消除副反应的同时显著提高供体的反应活性。作者选用了在糖固相合成中应用广泛的亚磷酸二乙酯作为离去基,进行后续反应的尝试。

作者探索了该供体在Kdo糖苷合成中的应用性。底物拓展结果表明,该供体与伯仲叔羟基的生物活性分子受体、酚羟基受体、硫醇受体及伯仲羟基的糖基受体反应,均能以高产率(79-98%)和单一α立体选择性得到目标糖苷。此外,方法证明了供体与硫苷具有正交性,为含Kdo寡糖的一釜合成奠定基础。而后对于大部分糖苷产物,均可通过自由基还原反应将引入的硫醚高效脱除。

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在此基础上,作者完成了幽门螺杆菌LPS三糖及鲍曼不动杆菌LPS三糖的合成,证明了本方法在复杂底物下的适用性。其中鲍曼不动杆菌LPS三糖已被证明可作为潜在的用于开发针对鲍曼不动杆菌的诊断工具和疫苗的最小表位Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61e202204420。本文作者将该三糖的合成路线进一步缩短与优化,为该三糖的合成及应用提供了新选择

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在鲍曼不动杆菌LPS三糖的基础上,作者在核心Kdo7,8位各引入了一个Kdo分子,实现了高分枝Kdo五糖的全合成。该分子的成功合成证明本供体低活性受体的糖基化反应方面具有重要的潜力

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最后,作者通过DFT计算证明了方法的立体选择性来源于三元环硫正中间体的形成,而后通过竞争实验证明3位硫醚的引入可有效抑制消除副反应,并提高供体的反应活性。该工作为含Kdo复杂寡糖的合成提供了新思路,也为含Kdo寡糖库的构建提供了方法基础。

文章的第一作者是8188cc威尼斯登陆地址的博士研究生孙遨,通讯作者是8188cc威尼斯登陆地址的李中军教授和李忠堂助理研究员。8188cc威尼斯登陆地址和天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一通讯单位。该研究工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目的支持。

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202313985

作者简介:

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孙遨,北京大学2020级博士生,研究兴趣为糖化学与化学糖生物学。目前以第一作者或共同第一作者在Angew. Chem. Int. Ed.CCS Chem.等杂志上发表学术论文3篇,申请专利1项;在读期间荣获北京大学三好学生、张礼和院士-浙江医药奖学金、北京大学优秀医学生奖学金、澳美制药奖学金、中国化学会第33届学术年会最佳学术海报奖等荣誉。

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李中军,8188cc威尼斯登陆地址化学生物学系教授,博士生导师,天然药物及仿生药物全国重点实验室课题组长。中国药学会药物化学专业委员会委员,北京药学会理事及药化专业委员会副主委。中国药学(英文版)“Chinese Chemical Letter”现代药物与临床编委。长期致力于糖类药物的发现研究,治疗血栓性疾病的1.1类创新药物“DCP118”,目前正在临床前研究阶段。以通讯作者身份Angew. Chem. Int. Ed.CCS. Chem.Org. Lett等国际知名期刊发表学术论文150余篇和专著一部,获批中国发明专利及国际专利20余项。

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李忠堂,8188cc威尼斯登陆地址化学生物学系助理研究员。从事专业为药物化学与化学糖生物学,研究方向为糖类药物的设计合成,已在包括Angew. Chem. Int. Ed.CCS. Chem.APSBJ. Med. ChemE. J. Med. Chem等国际知名期刊发表发表了十余篇学术论文,申请国内外专利5项。

(化学生物学系 李中军课题组 供稿)